Una nueva investigación publicada en Nature Genetics identifica una nueva vía genética y molecular en el esófago que causa la esofagitis eosinofílica (EOE), abriendo posibles nuevas estrategias terapéuticas para la enigmática y difícil de tratar alergia a los alimentos.
La EOE es un trastorno inflamatorio crónico del esófago provocado por hipersensibilidad alérgica a ciertos alimentos y exceso de acumulación en el esófago de glóbulos blancos llamados eosinófilos (parte del sistema inmune del cuerpo). Puede causar una variedad de síntomas gastrointestinales que incluyen síntomas de reflujo como vómitos, dificultad para tragar, cicatrización del tejido, fibrosis, formación de estenosis y otras complicaciones médicas.
Los autores del trabajo, un equipo multiinstitucional de investigadores dirigidos por científicos del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati, en Estados Unidos, identificaron una vía molecular específica del tejido epitelial en el esófago que implica a un gen llamado CAPN14, que encontraron que está dramáticamente elevado en el proceso de la enfermedad.
Las células epiteliales ayudan a formar la membrana del esófago. Los científicos informan que cuando estas células fueron expuestas a un activador molecular conocido de EOE, una hormona inmune llamada interleuquina 13 (IL-13), causó un dramático incremento de CAPN14. Los investigadores dicen que esto sucedió en lo que describieron como un «punto caliente» epigenético para la EOE en los cromosomas de las células.
CAPN14 codifica una enzima del esófago que es parte del proceso de la enfermedad denominada calpain14, según Marc E. Rothenberg, investigador principal del estudio y director del Centro de Desórdenes Eosinófilos en el Cincinnati Children. Como caplain14 puede ser un objetivo inhibido mediante fármacos, el estudio abre nuevas estrategias terapéuticas para los investigadores.
«En pocas palabras, hemos utilizado el filoanálisis genómico del ADN del paciente, así como análisis de genes y proteínas para explicar por qué las personas desarrollan EOE -explica Rothenberg-. Éste es un gran avance para esta condición y nos da una nueva manera de desarrollar estrategias terapéuticas mediante la modificación de la expresión de caplain14 y su actividad.
Nuestros resultados son de aplicación inmediata a la EOE y tienen amplias implicaciones para la comprensión de desórdenes eosinófilos, así como las alergias en general».
El estudio es el resultado de años investigación en la EOE por el laboratorio de Rothenberg, incluyendo el desarrollo de nuevos sistemas de modelado para la enfermedad, y es fruto de una amplia colaboración multiinstitucional de expertos a través de los Institutos Nacionales de la Salud del Consorcio de Alergia Alimentaria.
Proceso de reacción alérgica
Hace años, el laboratorio de Rothenberg identificó IL-13 como un contribuyente molecular clave para el proceso de reacción alérgica en la EOE. Su equipo ya ha encontrado una serie de genes relacionados y vías moleculares vinculadas con la enfermedad y ha probado fármacos que inhiben la IL-13 en un intento de manejar la gravedad de la EOE.
«El estudio actual vincula respuestas alérgicas mediadas a través de IL-13 con una vía específica del esófago y responde a una pregunta de larga duración en el campo de la alergia de por qué las personas desarrollan manifestaciones patológicas específicas en el tejido», detalla el primer autor, Leah Kottyan, investigador en el Hospital de Niños de Cincinnati.
«Hemos descubierto que esto se puede explicar por la interacción de elementos genéticos de susceptibilidad en las vías de sensibilización alérgica con la ruta específica del esófago recién descubierta. Por lo tanto, se necesitan dos pasos: uno dictado por la alergia y otro marcado por calpain14 en el esófago», agrega.
Los investigadores utilizaron la bioinformática para llevar a cabo un estudio de asociación amplia del genoma que analizó 2,5 millones de variantes genéticas en miles de individuos con y sin EOE. Esto permitió a los autores identificar la susceptibilidad genética en el gen CAPN14 y aprender que CAPN14 se expresa específicamente en el esófago, en comparación con otros 130 tejidos del cuerpo analizados.
Rothenberg considera que los hallazgos abren una nueva manera de considerar las opciones terapéuticas porque calpain14 es una enzima que puede ser inhibida mediante fármacos, lo que significa que es posible modificar su expresión y actividad. Algunos compuestos químicos existentes bloquean la actividad de las calpaínas.
