Todo un misterio para la ciencia médica. Tras un análisis del genoma de cerca de 600.000 personas, 13 de ellas mostraron mutaciones genéticas relacionadas con enfermedades tan graves como la fibrosis quística y, sin embargo, se mantienen saludables.
Son afortunados que escapan de diagnósticos indeseados y que continúan con sus vidas con total normalidad.
Un rompezabezas en toda regla que anima a Rong Chen y a su equipo de investigadores del departamento de genética de la Escuela de Icahn de Medicina en el Mount Sinaí (Nueva York, EEUU) y de Sage Bionetworks a zambullirse en esta intrigante y ambiciosa cuestión, a la búsqueda de una respuesta.
Si se logra descubrir el secreto que explica que algunas personas se libren de desarrollar enfermedades que llevan escondidas en su carga genética, "podría ayudar a diseñar nuevos enfoques terapéuticos para trastornos que en la actualidad no tienen cura", argumenta Daniel MacArthur, médico del Hospital General de Massachusetts (Boston, EEUU), en un comentario que acompaña al estudio que publica esta semana la revista 'Nature Biotechnology'.
La mayoría de las enfermedades genéticas, cuya carga de sufrimiento y mortalidad es alta, son raras y no cuentan con terapias eficaces.
Esto se traduce en una ausencia de incentivos económicos para la industria farmacéutica a la hora de buscar tratamientos.
Dadas las necesidades que existen en este campo, una estrategia atractiva podría ser identificar a los individuos que consiguen salvarse de las mutaciones genéticas que cargan y no muestran ningún signo de enfermedad.
Estudiar estos casos podría desvelar la combinación de factores genéticos o ambientales y mecanismos biológicos que les protege.
Para ello, el grupo de expertos del Mount Sinaí y otras instituciones como el Instituto de Investigación de Cáncer de Ontario (Canadá) analizó en 2014 el ADN de un total de 589.306 personas con el objetivo de encontrar candidatos resistentes a 584 trastornos hereditarios que comienzan durante la infancia (la mayoría, condiciones metabólicas, neurológicas o trastornos del desarrollo).
Todos los genomas analizados eran de adultos que nunca habían sido diagnosticados con alguna de estas enfermedades.
De estos individuos, tal y como describen en el artículo de 'Nature Biotechnology', 13 resultaron ser resistentes a las afecciones que llevaban escritas en su carga genética, lo que para empezar, apunta el Chen, el principal investigador de este trabajo restrospectivo, "pone de relieve la necesidad de reevaluar las suposiciones acerca de la relación de causalidad entre las mutaciones genéticas y algunas enfermedades graves".
En un principio, se identificaron 15.597 candidatos a ser 'superhéroes', al esquivar a este tipo de enfermedades.
Tras análisis exhaustivos y controles detallados, el número se redujo a 303, cuyos casos fueron evaluados por un equipo multidisciplinar de genetistas, clínicos, consultores médicos, bioinformáticos y consejeros genéticos.
Este panel de expertos también examinó toda la información clínica disponible para cerciorarse de que ninguno de los individuos sanos reportara ningún síntoma asociado a estos trastornos a pesar de ser portadores de las alteraciones genéticas descritas.
Al final, "13 individuos se mostraron completamente resistentes a las ocho condiciones que cargaban sus genes (fibrosis quística, síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLO), disautonomía familiar, epidermólisis ampollosa, síndrome de Pfeiffer, poliendocrinopatía autoinmune, campomélica displasia y atelosteogénesis).
Habían superado la infancia sin síntomas y ya en su edad adulta permanecían libres de enfermedad", afirma Chen.
"Estas personas pueden ser la clave para identificar variantes genéticas que consiguen para los efectos de las mutaciones que causan enfermedades hereditarias y podrían ayudar en el desarrollo de terapias dirigidas".
Sin embargo, señalan los autores, "es necesario encontrar muchos más individuos resistentes, que a su vez dependerá del análisis de muchos millones de genomas".
Además, otro de los problemas de este trabajo, señala MacArthur en su comentario, "los investigadores no pudieron volver a contactar con la mayoría de los individuos resistentes para poner en marcha un mayor estudio.
No tenían sus datos porque no era necesario rellenar formularios de consentimiento".
Continuar esta vía de investigación implica la voluntad de los participantes a donar su análisis genómico y sus datos clínicos y de contacto y el compromiso de los investigadores y reguladores para superar los obstáculos que existen en la actualidad para el intercambio de datos a escala global.Independientemente de las limitaciones de este trabajo, es el mayor estudio del genoma realizado hasta la fecha con el objetivo de identificar a individuos resistentes a un abanico de 584 enfermedades hereditarias que debutan durante la infancia.
"La mayoría de los estudios genómicos se centran en encontrar la causa de una enfermedad, pero vemos una tremenda oportunidad de averiguar lo que mantiene a la gente sana", afirma otro de los autores del trabajo, Eric Schadt, director y fundador del Instituto Icahn de Genómica y Biología multiescala.
"Millones de años de evolución han producido muchos más mecanismos de protección de lo que conocemos actualmente.
La caracterización de las complejidades de nuestro genoma, en última instancia, pueden revelar elementos capaces de promover la salud de maneras que ni siquiera hemos imaginado".
En palabras de Carmen Ayuso, jefe del servicio de Genética de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid e investigadora del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), efectivamente, se trata del "estudio más grande realizado con el objetivo de identificar los casos en los que no se correlacionan los datos genómicos con los clínicos".
Hay otros dos trabajos que han hecho un acercamiento, concretamente uno publicado en 'JAMA' a principios de este año.
"Pero la muestra era infinitamente menor y se restringía a patología muy concretas. Se centraba en mutaciones de enfermedades del corazón que pueden provocar muerte súbita", expone la especialista española al comentar este estudio estadounidense.
Se trata de un análisis "muy interesante que no sólo localiza a las personas en las que se genera un mecanismo de protección por el que se salvan de enfermedades graves infantiles, lo que podría ayudar a desarrollar terapias eficaces, sino que además identifica los errores más comunes en la interpretación de datos".
Es decir, la reducción de los 15.597 candidatos iniciales a 'superhéroes' a los 13 finales tiene varias razones.
La más frecuente: la calidad de la secuenciación y los fallos a la hora de cotejar resultados con las bases de datos.
Por ejemplo, "dado que las nomenclaturas que utilizamos no son uniformes, puede haber variabilidades en este sentido y errores de interpretación".
Como señalan los autores del artículo, "son necesarios mejores protocolos y normas para la interpretación de los datos genéticos". Aparte de este aspecto, especialmente técnico, "hay una lección importante para los científicos del genoma en todo el mundo.
El valor de cualquier proyecto se convierte exponencialmente mayor cuando las políticas de consentimiento informado permiten a otros científicos llegar a los participantes del estudio original", Stephen Friend, presidente de Sage Bionetworks.
Como señala Carmen Ayuso, "la verdad es que en este campo, la anonimización es una limitación.
Es importante encontrar una vía que permita cumplir con los requerimientos éticos de respeto a las personas y también alcanzar los objetivos científicos".
"Si pudiéramos contactar en la actualidad con estos 13 superhéroes estaríamos más cerca de encontrar los mecanismos de protección natural contra este tipo de enfermedades", remarca Friend.
