“Queremos lograr una vacuna contra las metástasis cerebrales”. La pareja de neurólogos españoles Candelaria Gómez-Manzano y Juan Fueyo logran con inmunoterapia tratar el tumor cerebral más letal.
Quince años, de paciencia, tozudez y determinación, han tardado Candelaria Gómez-Manzano y Juan Fueyo, un matrimonio de neurólogos españoles que trabajan en el Centro de Cáncer MD Anderson, en Texas (EE.UU.), en demostrar que un virus del resfriado, al que le han realizado dos modificaciones genéticas, puede destruir de forma efectiva el glioblastoma, el tumor cerebral maligno más común, agresivo y letal. Este tipo de cáncer no responde a la quimioterapia ni a la radioterapia y tiene una esperanza de vida de apenas 14 meses.
En un ensayo clínico, fase 1, con personas que padecían este tumor, les inyectaron un adenovirus, su Delta24-NGR, y vieron cómo en el 20% de los pacientes, el tumor “se fundió” por completo y lograron vivir entre 3 y 5 años más, con calidad de vida, sin los efectos secundarios que producen la quimioterapia y la radioterapia. Desafortunadamente, pasado ese tiempo las personas desarrollaron un nuevo tipo de tumor cerebral, mucho más agresivo, el gliosarcoma, que fue el que acabó con sus vida.
“Es muy esperanzador. En el futuro quizás podremos cronificar la enfermedad; inyectar distintas combinaciones de virus junto con otros tratamientos de inmunoterapia para tratar a los pacientes”, afirman Gómez-Manzano y Fueyo a Big Vang, que han publicado sus resultados en el Journal of Clinical Oncology.
Esta pareja de científicos llegó en 1994 al MD Anderson cada uno con una beca para investigar terapia génica. Allí conocieron a Ramon Alemany, actual investigador del Institut Català d’Oncologia (ICO), quien ya trabajaba con adenovirus y les propuso usar este tipo de microbios en su investigación. Ahora el Delta24-NGR se está usando en la Clínica de Navarra en un ensayo clínico con adultos y otros con niños pequeños con tumor de tronco difuso.
Cuando el paciente participa activamente en la extracción de su tumor cerebral
Cuando el paciente participa activamente en la extracción de su tumor cerebral (haydenbird / Getty)
¿Por qué un virus para tratar el glioblastoma?
Juan Fueyo: Porque las terapias convencionales no funcionan. No puedes casi aplicar cirugía, porque te llevas parte del cerebro con el tumor y puedes dejar al paciente con secuelas de vida horribles. La mayoría de fármacos no son capaces de penetrar la barrera hematoencefálica o si lo hacen, no afectan a las células del glioma, que son resistentes a combinaciones de hasta tres quimioterápicos y a la radioterapia. Además, el cerebro es un órgano inmunodeprimido: no hay linfocitos-T, las células del sistema inmunitario encargadas de eliminar posibles amenazas para el organismo-, por lo que no se pueden usar otras inmunoterapias .
¿Por qué es inmunodeprimido?
JF: Hay una gran discusión teórica sobre ello. Está rodeado de hueso y tolera mal la inflamación. Cuando te das un golpe en la mano, por ejemplo, se te hincha, y no pasa nada. Un edema cerebral producido por una contusión te mata: el cerebro se inflama, choca contra el hueso y la presión que se genera repercute contra centros vitales, que acaban con la vida de la persona. De hecho, algunas de las enfermedades más graves de cerebro, como la meningitis en niños o la encefalitis en adultos son o bien letales o dejan unas secuelas terribles en la persona.
Este intento del cerebro de protegerse contra la inflamación hace que continuamente esté bajando los niveles de inflamación y cuando hay un tumor, éste está incluso más inmunodeprimido que el cerebro, invisible por tanto al sistema inmunitario. Esa característica es, precisamente, la que hemos aprovechado con nuestro virus para infectar los tumores y lograr reclutar a células de sistema de defensa para cargarnos el glioma.
¿Cómo?
Candelaria Gómez-Manzano: Hemos usado un adenovirus, como los que causan el resfriado, que hemos modificado para que sea capaz de infectar las células tumorales. Primero modificamos su ADN para que el virus se uniera a las integrinas, antígenos en la superficie de las células del tumor. En 2003 realizamos otra modificación que hace que solo se pueda replicar y provocar infección si un gen determinado está desactivado. Este gen es un marcador tumoral típico.
Y en 2003 probamos aquel virus, el delta24-RGD, en un experimento con ratones y vimos que cuando lo inyectábamos en los tumores cerebrales de los animales, en el 60% de los ratones el tumor desaparecía. Ahora 15 años más tarde ese mismo ensayo clínico que hicimos en roedores es el que hemos publicado en humanos. Hemos demostrado que el virus es capaz de eliminar el tumor en un 20% de los pacientes.
“Hemos usado un adenovirus, como los que causan el resfriado, que hemos modificado para que sea capaz de infectar las células tumorales”
JF: ¡Era espectacular ver cómo el tumor se fundía por completo! En el resto de pacientes disminuía un poco de tamaño y luego seguía progresando. Pero hubo 5 en los que el tumor desapareció y lograron vivir entre 3 y 5 años más, con calidad de vida. Lamentablemente, al cabo del tiempo les apareció otro tipo de tumor cerebral, un gliosarcoma, más agresivo, y murieron.
CGM: Cuando inyectamos al primer paciente con el virus, no podíamos dormir. Estábamos temblando, no queríamos hacer daño a nadie. En la primera fase de estudio estábamos estudiando toxicidad y no sabíamos si el virus resultaría tóxico en el cerebro de aquellas personas. Eran pacientes a los que tras tratarlo de forma convencional, el glioma les había vuelto a salir dos y tres veces. Su esperanza de vida era de semanas.
¿Qué tenían este 20% de los pacientes que sí respondieron a la terapia?
JF: No lo sabemos. Ahora estamos centrando nuestros esfuerzos no tanto en tratar de entender qué diferencias había entre unos pacientes y otros, sino a aumentar la inmunogenicidad [la capacidad que tiene el sistema inmunitario de reaccionar frente a un antígeno] del virus. Queremos redirigir la inmunidad del paciente contra el tumor usando el virus para aumentar el porcentaje de casos de éxito.
CGM: En España en la Clínica de Navarra se está llevando a cabo un estudio con pacientes adultos con este mismo virus, aunque los datos aún no están publicados. Y hay en marcha un estudio con niños, para el tumor de tronco difuso, que tiene un pronóstico horrible. Hace unos días inyectaron a la tercera paciente, una niña de tres años. Esos estudios también aportarán más información sobre el tratamiento del tumor con el Delta24.
¿Qué es exactamente lo que hace el virus?
JF: El virus se inyecta en el tumor. De eso se encarga el neurocirujano. Una vez dentro, el virus infecta las células tumorales y llama la atención del sistema inmunitario, que al detectarlo comienza a enviar linfocitos-T para eliminar esa infección. En el 20% de los pacientes de nuestro ensayo, el sistema inmunitario reconoció al tumor y a partir de ahí comenzó a cargárselo, poco a poco. Sin inflamación Tardó casi un año en desaparecer por completo.
En la Clínica de Navarra, en España, se está llevando a cabo un estudio con pacientes adultos con este mismo virus y otro en niños con tumor de tronco difuso.
El virus se engancha al tumor; las células tumorales en su expresan una serie de antígenos, a los que se engancha el Delta24. El sistema inmunitario detecta el virus y destruye todas las células en las que se ha enganchado. Y cada vez que una célula intenta volver a salir y tiene esos antígenos, el sistema inmunitario la destruye. De ahí que los pacientes sobrevivan cinco años. Pero durante ese tiempo, también, las células del cerebro del paciente desarrollan otras mutaciones que expresan nuevos antígenos, vírgenes para el sistema inmunitario, que, por tanto, no los detecta.
Entonces el tumor comienza a crecer, se produce inmunosupresión, y se escapa. Es un fenómeno conocido en inmunología. Las células que son destruidas porque el antígeno deja de aparecer en la siguiente población y la evolución del tumor presenta otras células que no tienen ese antígeno. Hasta que llega un momento en que solo crecen células que no han sido reconocidas por la respuesta inmunitaria anterior y ahí aparece el tumor de nuevo. Es un mecanismo de escape.
¿Y por qué no funciona el adenovirus?
JF: El paciente al que le hemos inyectado el virus ya está vacunado contra ese tumor. Pero es que el que aparece es distinto. La pregunta es si le podemos inyectar otros virus. En el futuro es posible que veamos pacientes tratados primero con adenovirus y después con el virus del sarampión, y si el tumor vuelve a salir más adelante, con otro virus. Soy optimista, espero que la combinación de virus con otros tratamientos de inmunoterapia mejorarán el pronóstico de los glioblastomas.
¿Se podría aplicar a otros tipos de cáncer?
CGM: Sí, de hecho ya lo estamos testando en el laboratorio. Queremos ver si podemos despertar una respuesta a distancia, contra las metástasis. Los tumores que con mayor frecuencia metastatizan a cerebro son los de mama, pulmón y melanoma. Cuando aparece la metástasis en el cerebro, es la última fase de la enfermedad.
“Soy optimista, espero que la combinación de virus con otros tratamientos de inmunoterapia mejorarán el pronóstico de los glioblastomas”.
JF: Estamos ahora tratando de ver si la inyección de nuestro virus tiene efecto local y también efecto vacuna de inmunoterapia, que es el efecto a distancia que comentaba Cande. Si lo hay, podemos probarlo en metástasis, trata un par de tumores locales de cáncer de mama y ver si destruimos, gracias a la respuesta inmunitaria, la metástasis en el cerebro. Ahora mismo tenemos ya datos espectaculares de laboratorio en melanoma con ratones.
Pero cuando una célula cancerosa de un tumor escapa y acaba anidando en cerebro, ha mutado, es otra célula. ¿Cómo la reconoce el virus y el sistema inmunitario del organismo?
JF: Si las células de la metástasis presentan al menos un 10% de los antígenos que expresaba el tumor primario, probablemente nuestro virus funcionará. Pero si la metástasis ha evolucionado para presentar otros, entonces habrá que tratarla directamente con el virus. Hay estudios con melanoma metastásico en que usan un virus herpes modificado con el que obtienen respuesta local muy importante y algunos tienen una completa desaparición de las metástasis. Tenemos ilusión de que puede funcionar, aunque somos conscientes de los enormes problemas que hay.
